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空气中的微塑料,人体健康的“隐形杀手”!

     2023-02-03| 来源: 都市生活网| 查看: 10| 评论: 0

近日, Nature Reviews Drug Discovery 发布文章,预测了2023年全球畅销药Top10榜单,其中,IL-4R单抗被认为将首次跻身其中。作为可治疗多种自身免疫疾病领域的靶点,针对IL-4R的研发热度近年来不断升温,在赛诺菲之后,国内三生国健等研发的IL-4R单抗也展现出了出色的疗效。

在过敏性疾病的发病机理中, Th2在通路其中扮演关键角色,在Th2细胞介导的2型免疫反应中,可见IL-4/13处于中枢位置(见图1), IL-4Rα 是IL-4与IL-13受体的共同亚基,也是目前开发最为火热的靶点之一。

新知达人, 明星靶点IL-4Rα:过敏性疾病关键角色图1 Th2细胞介导的2型免疫反应中,IL-4/13通路处于中枢位置

IL-4是1980年代发现的一种细胞因子,由于翻译后修饰的不规则模式,特别是糖基化,其分子量在12至20KDa之间变化。其分子结构具有球状疏水核心,由三个二硫键和四个α-螺旋连接在一起,呈左旋束状。IL-4Rα作为其受体由两个纤连蛋白结构域(fnIII)连接,每个结构域由六个β片组成,红色的环区域表示IL-4配体结合的区域。

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图2 IL-4(左)、IL-4Rα(右)蛋白带状图

IL-4主要由活化的CD4+T细胞产生,但它也由NKT细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和2型先天性淋巴细胞(ILC2)产生。IL-4可以诱导初始CD4+T细胞分化成Th2细胞,进而产生更多细胞因子,启动2型炎症反应,此外,IL-4和IL-13还共同诱导分化后的嗜酸性粒细胞向炎症部位移动、诱导B细胞中IgM同种型转换为IgE以启动IgE/FcεRI通路。而且,IL-4及IL-13还可诱导巨噬细胞替代性活化,在诱导粘液产生、杯状细胞产生、平滑肌收缩及诱导肥大细胞增多症方面也有多种作用。总的来说,IL-4可以作用于广泛的靶细胞,包括巨噬细胞、造血前体细胞、基质细胞、NK细胞和成纤维细胞以及未列出的其他细胞(见图3)。

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图3 IL-4和IL-4靶细胞的细胞来源示意图

IL-4的这些生物学活性均通过与位于靶细胞膜上的特异性受体IL-4R结合来发挥。IL-4R由802氨基酸残基组成,分子量为140kDa,属于红细胞生成素受体超家族成员。存在两种IL-4R类型,每一种都由两个蛋白质亚基组成,这些亚基在IL4与IL4Rα亚基结合时形成异二聚体。其中I型IL-4受体由IL-4Rα亚基和γc亚基组成,II型IL-4受体由IL-4Rα和IL-13Rα1组成(见图4)。I型受体主要在造血细胞中表达,几乎是T细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和小鼠B细胞中唯一的IL-4受体。相比之下,II型受体的表达仅限于非造血细胞,其不表达常见的γc亚基。IL-4Rα、γc和IL-13Rα1的差异表达决定了每种细胞对IL-4和IL-13的敏感性。

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图4 与IL-4结合的I型IL-4受体的晶体结构(左)或与IL-4(中心)或IL-13(右)结合的II型IL-4受体的晶体结构

信号通路

IL-4能够与两种受体结合,与I型IL-4R结合激活JAK1和JAK3,而JAK1和TYK2是通过II型IL-4R参与。I型受体仅与IL-4结合,而II型受体同时与IL-4和IL-13结合。IL-4Rα细胞质结构域的磷酸化导致信号传导和转录因子Stat6的募集和磷酸化;因此,IL-4的大部分功能是通过Stat6执行的。IL-4Rα作为2型炎症通路中I型受体和II型受体的关键组成部分,阻断IL-4Rα可同时阻断两个2型免疫反应的强效调节因子——IL-4和IL-13,通过I型受体和II型受体发挥作用,阻断Th2炎症的中枢通路,实现“双靶点”的作用机制(见图5)。

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图5 IL-4/IL-13通路及其信号转导

IL-4/IL-4R适应症

通过分析Th2通路中相关靶点代表性药物的主要获批的适应症布局,目前IL-4Rα的适应症谱最为广阔,涵盖了多种过敏性疾病(见表1):

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表1 Th2通路靶点代表性药物适应症布局

除了目前已获批的适应症外,Dupilumab还在开发慢性阻塞性肺病(COPD)、大疱性类天疱疮(BP)等适应症,另外大量研究和文献也表明IL-4/IL-4R在其他疾病中也发挥重要作用。

实体瘤中: 现有研究已经通过几种疾病研究了IL-4与肿瘤进展之间的关系,除了癌症患者中IL-4的表达增强外,各种癌细胞中IL-4受体的数量也有所增加,而正常细胞IL-4R的数量要少得多。在乳腺癌、膀胱癌等组织切片上也观察到大量IL-4R表达。Sachin puri等人在脑膜瘤方面的研究表明,大多数人脑膜瘤大量显示IL-4受体,并且证明了大多数脑膜瘤显示II型IL-4受体而不是I型,通过多项研究证实,恶性脑肿瘤细胞系和高级别脑肿瘤标本表达的IL-4R较正常脑肿瘤细胞系增强。

B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)中 :多项研究表明,CLL患者的B和T细胞及其培养物中含有高水平的IL-4。IL-4由共刺激T细胞或CLL B细胞合成。T细胞合成的IL-4对肿瘤B细胞的体外进展和生长有重要意义。此外,IL-4、IFN-γ和IFN-α等因子刺激白血病细胞的生存能力、存活和凋亡抑制。

艾滋病毒感染中 :IL-4也可以在HIV感染和疾病进展中发挥作用。它启动HIV共受体表达,即CXCR-4和DC-SIGN,并刺激HIV执行,从而加速疾病发病。向Th2反应的转变在艾滋病的发病机制中具有重要意义,与此同时,Th0状态或细胞因子产生的非典型系统也被揭示。通过细胞内染色和原位杂交,在HIV-1感染患者的Th2表型T细胞克隆中检测到IL-4的产生增强。此外,一项研究探索了感染儿童淋巴结中IL-4水平高时病毒复制增加。

炎症性关节炎中 :炎症性关节炎构成一组以滑膜关节炎症以及全身表现为特征的各种风湿性疾病。类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)和强直性脊柱炎(AS)是炎症性关节炎最普遍的亚型。大量研究表明IL-4 / IL-13细胞因子参与减少促炎细胞因子(IL-1β,IL-6,IL-8,TNF)和金属蛋白酶的产生。它们还抑制活化FcγR和炎性MIP-3蛋白表达,以及抑制中性粒细胞活性并保护滑膜细胞免于凋亡。从动物和离体关节炎模型获得的结果表明,IL-4/IL-13抗炎特性在炎症性关节炎治疗的背景下可能是有益的。诱导IL-4 / IL-13信号通路可能构成治疗炎症性关节炎的新型强效方法。

靶点药物研发情况

Dupilumab(Dupixent®)是全球首个上市的针对IL-4Rα全人体单克隆抗体,由赛诺菲和再生元公司共同开发,目前已先后被批准用于特应性皮炎(AD)、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病(CRSwNP)、嗜酸性食管炎(EoE)、结节性痒疹(PN)等5个适应症,2021年销售额已达到64亿美金(见图6)。

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图6 Dupilumab近五年销售额(来源:Cortellis)

Dupilumab可通过以下途径发挥作用:(A)Dupilumab可能抑制IL-4与IL-4Rα的结合,和/或(B)抑制γc募集到IL-4Rα链和/或(C)抑制IL-4Rα募集到IL-13Rα1。

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图7 Dupilumab靶向IL-4Rα的潜在作用机制

AD是一种慢性、容易反复发作的疾病,在非致命性疾病中,这是疾病负担第一的皮肤病,发作时患者身上的多处皮疹会产生剧烈瘙痒,严重影响生活质量。在靶向药物上市之前,国内外并没有一个可以长期安全、有效的治疗方法,IL-4Rα靶点药物给特应性皮炎治疗带来了新的选择,临床数据展示了其优异的治疗效果(图8为患者仅使用两次三生国健IL-4Rα单抗611治疗AD的效果图)。

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图8 AD患者经三生国健IL-4Rα单抗治疗两次后达到完全治愈(左:治疗前;右:治疗后)

药物研发最终考验的是临床价值,能否满足未被满足的临床需求,期待IL‑4Rα单抗未来有更加惊喜的临床数据出现,造福国内外过敏性疾病患者。

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